Um jogo de Holmes: Sherlock & Mycroft dura 7 rodadas (dias de investigação). No início de cada dia, personagens famosos tirados dos livros de Arthur Conan Doyle, aparecem em Londres.
Cada jogador tem 3 marcadores de ação que se movem de um personagem para outro para usar suas habilidades especiais, sabendo que um jogador nunca pode ter 2 marcadores sobre o mesmo personagem. Portanto, você precisa liberar um personagem antes de o reutilizar. As habilidades dos personagens lhes permitem obter cartas de provas ou ganhar tokens de investigação de várias maneiras. O jogo tem uma grande rejogabilidade, porque não se tem a certeza de que um personagem com uma habilidade específica surgirá no tabuleiro no primeiro dia ou no dia final. Cada jogo é diferente!